藥物首過效應,或許你也想知道

作者: Chrisach 藥渡


所有口服藥物的吸收須透過胃腸壁,然后進入門靜脈,經門靜脈系統進入肝臟,在肝藥酶、胃腸道酶和微生物的聯合作用下進行首次代謝,使進入全身藥量減少。有些藥物幾乎無代謝作用發生,有些則在胃腸壁或肝臟內被廣泛代謝、消除,發生首過作用,稱為首過效應(first pass effect),亦稱為首過代謝(first pass metabolism)。發生首過代謝是因為人的解剖結構和生理作用決定了有這種現象。藥物經消化道吸收后,經門靜脈進入肝臟,而肝臟有P450系統(特異性比較低的一群氧化酶),對很多藥物都有代謝作用。
首過代謝應該理解為人體的一種生理現象,不是藥物特有的現象。其生理意義在于保護人體免受經消化道吸收入體內的化學物質的作用(正如一般認為的肝臟是一個解毒器官)。這種生理作用不是針對藥物而存在的,而是應對自然環境中毒物的防御屏障。只是在藥理學研究時,發現這種現象,把它命名為首過代謝。其次就是經消化道吸收藥物和其它進入人體的化學物質一樣可能要經歷首過代謝。
到目前為止還沒有研究證據說明這種生理作用對人類有什么危害。首過代謝明顯的藥物,口服生物利用度低,和注射給藥比較,口服必須用更大劑量才能達到相當的有效血藥濃度。肝清除藥物能力的改變能顯著影響血藥濃度。
藥物的“首過效應”一般可分為三種:
①胃腸道首過效應,即口服藥物經過消化道時,在胃腸道代謝酶的作用下,可能發生各種代謝反應,導致部分藥物在胃腸道中代謝失活,結果使吸收進入體內的原型藥物相應減少。
②肝首過效應,即從胃腸道吸收的藥物經過肝門靜脈進入肝臟,部分藥物被肝藥酶代謝轉化,或與組織成分結合,或隨膽汁排出,使進入體循環的原型藥物量減少。
③肺首過效應,此類藥物極少,如氯仿等。
口服藥物吸收進入小腸或者大腸毛細血管的任何外來分子,在進入身體的其它部位之前,都必須通過門靜脈經過肝臟到達體循環。只有那些經過淋巴系統或者遠端直腸吸收的藥物才能繞過肝臟直接進入體循環??诜幬锏闹饕詹课辉谛∧c。小腸大體上可以分為十二指腸、空腸、回腸三部分,這三部分組織學特點基本一樣,但腸上皮細胞層是藥物的吸收和首過代謝的重要部位。
胃首過代謝
口服給藥的療效比非胃腸道給藥要低得多,造成這種現象的原因包括藥物分子在胃腸道環境下的化學降解、藥物從制劑中的釋放不完全、腸滲透性差、通過胃腸道時藥物與腸黏膜的接觸時間不足、以及通過腸道及肝臟時的首過代謝等。其中廣泛的首過代謝是藥物口服生物利用度低、療效差的主要原因,限制藥物在胃腸道釋放的因素可以通過適當的劑型加以克服,而首過代謝則是獲得最佳生物利用度不可避免的障礙。一般認為有較高首過代謝的口服藥物,其生物利用度往往也存在較大的個體差異。
藥物吸收的最佳部位是在近端小腸的絨毛和微絨毛。形成腸腔內表面屏障的上皮細胞內含有相當多的藥物代謝氧化酶、結合酶、水解酶等。外來藥物分子可以通過擴散或者載體轉運經過成熟的腸上皮細胞的質膜進入毛細血管,但同時要經歷胞漿內酶代謝屏障。若粘膜上皮細胞內的酶活性足夠高,則腸首過代謝可達到100%的提取率。
在胃腸道粘膜的上皮細胞中可以檢測到肝內存在的很多藥物代謝酶,主要有CYP450、葡萄糖醛酸轉移酶、磺基轉移酶、N-乙?;D移酶、谷胱甘肽S-轉移酶、酯酶、環氧化物水化酶和乙醇脫氫酶等。
CYP450
在胃腸道粘膜微粒體中P450酶含量隨解剖學部位的不同而不同。在食管、胃、結腸僅發現有極微量的CYP3A、2E1、2D6、1A2、2C,而在小腸中卻含有較高水平的CYP3A、2D6、2C等,小腸微粒體中CYP3A和CYP2D6的平均含量分別是肝內相應水平的50%和10%~20%,小腸中CYP3A的表達水平高于其它血液豐富的肝外組織,如腎、肺等。在小腸中,近端粘膜(十二指腸到空腸)CYP450含量高于遠端(回腸)粘膜,從回腸到結腸,CYP450的含量進一步下降。并且由于從近端到遠端粘膜質量也在下降,實際上粘膜中CYP450總含量的下降應比微粒體內含量的下降趨勢更大。
CYP3A4是人體胃腸道中占主導地位的CYP450,是小腸粘膜上皮細胞中微粒體CYP450的主要形式。在Paine等人進行的二十例人體全小腸的研究中發現,微粒體CYP3A4的表達沿整個小腸是延續的,但其含量隨部位而變化。其平均含量在十二指腸、空腸、回腸中分別是31 (<2~91)、23 (<2~98)、17 (<2~60) pmol/mg。
CYP3A4存在于長絨毛成熟上皮細胞內,其最高含量出現在吸收表面附近,即在刷狀緣膜之下,但并不存在于隱窩細胞中。腸上皮細胞內的CYP3A4與肝內CYP3A4在結構與功能上是一致的,另外,一些CYP3A4底物在小腸和肝內的代謝產物和代謝動力學特征也是一致的。
CYP3A5在人小腸與肝內的表達相似,呈現多態性特點。它在大多數個體的腸上皮細胞中均不是主要代謝酶,CYP3A5的結構、功能和其對首過代謝的貢獻到目前為止尚未完全弄清楚。
人胃中CYP3A5的水平雖然比小腸中低得多,但卻是主導性的,人體結腸中CYP3A5相對于CYP3A4也是占主導地位的。CYP2C亞族在腸上皮細胞中表達水平居第二位。CYP2J最早是從兔子小腸分離得到的,其亞型為CYP2J1,人體內為CYP2J2,在人體小腸、肝、腎、心等均有表達,并且可能在花生四烯酸的氧化代謝中起作用。CYP1A1主要存在肝外組織。
P-糖蛋白
對于CYP3A底物的吸收還必須要考慮另外一個因素,即發生在絨毛頂端上皮細胞頂端膜上的外排作用,外棑轉運體有P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多藥耐藥相關蛋白2 (MRP2)。
P-gp與MRP2可使藥物外排至腸腔,可有效地降低藥物在腸上皮細胞內的停留,并泵出很多外來異物如環孢素、紫杉醇、地爾硫、地塞米松、利多卡因、紅霉素及蛋白水解酶抑制劑等。
在小腸中,P-gp幾乎是專屬性地分布于腸絨毛成熟上皮細胞頂端表面的刷狀緣膜內。在該部位將外來異物從細胞質內泵出到細胞外,從腸上皮細胞內泵回到腸腔。如果P-gp的活性能將藥物吸收延遲到小腸的遠端或大腸,由于腸道遠端的吸收表面積降低、且細胞間連接更緊密,這可能會較大地降低口服生物利用度。
腸道首過代謝
口服藥物是通過腸腔內擴散到達代謝部位,藥物進入頂端上皮細胞及到達毛細血管的擴散轉運與細胞內的代謝消除相互競爭;口服吸收后,藥物進入頂端上皮細胞的過程在整個腸道是不均勻的,并非所有的代謝部位都可以在任何時候暴露于藥物,由于粘膜中酶的含量不同,內在代謝清除率隨小腸的部位不同而變化;代謝酶在結腸和胃的表達水平很低,所以藥物從幽門到回盲瓣的平均運行時間就成為一些藥物腸首過代謝的限制因素,特別是對緩釋劑而言。采用放射性標記的纖維素內鏡探針測得健康志愿者體內平均腸運行時間為3.65h。藥物對絨毛內代謝酶的有限暴露時間將影響小腸對藥物的最大轉化率。此外,腸運行時間可能也是腸首過代謝個體間和個體內差異的來源之一。
腸首過代謝是指口服藥物首次經過腸壁時被代謝消除的過程,腸系統提取是指吸收入血的藥物經動脈血分布到達腸道時被代謝消除的過程。腸對藥物的首過提取率可能超過腸的系統表觀提取率。腸系統表觀提取率主要受系統動脈血流量中灌注絨毛上皮細胞或代謝隔室的血流量的主導;相反,對于腸首過提取,口服劑量所有吸收的藥物在進入體循環之前,都要通過代謝隔室。在肝移植患者無肝期進行的咪達唑侖動力學研究結果證實了這個理論觀點。在靜脈注射咪達唑侖時測得腸平均提取率為8.2%±11.5%,在十二指腸內給藥收平均首過提取率高達43.0%±18.1%。另外,腸首過提取率是以質量比為指標的,而肝首過提取率是以通過器官的血藥濃度的差異為指標。除血流量外,血漿蛋白結合可以限制藥物的傳遞,因此會影響藥物從系統血液循環的提取,對首過提取也會有一些影響。
當比較腸系統提取和首過提取時,應該注意腸系統提取時動脈血中的藥物是以相同的血藥濃度到達粘膜代謝酶部位,而腸首過提取時口服的藥物僅能到達一部分腸代謝部位,并且其濃度也是不同的??梢约僭O在吸收相上皮細胞內未結合型藥物濃度要大大高于動脈內未結合型藥物濃度,在吸收相腸首過代謝達到飽和的可能性要遠大于消除相及其末端。
肝首過代謝
肝首過代謝,又稱“肝首過效應”(liver first pass effect):透過胃腸道生物膜吸收的藥物經過肝門靜脈入肝后,在肝藥酶作用下藥物可產生生物轉化。藥物進入體循環前的降解或失活稱為“肝首過代謝”或“肝首過效應”。
肝首過效應愈大,藥物被代謝越多,其血藥濃度也愈小,藥效會受到明顯的影響。
自消化道吸收的藥物經門靜脈系統進入肝,由于肝臟的首過作用,最終導致出肝藥物濃度低于入肝藥物濃度,入肝濃度和出肝濃度的差值(CA-CV)與入肝濃度(CA)之比即為肝提取率(hepatic extraction ratio EH)。
肝臟由干細胞組成,并有豐富的血管網。人肝約有25億個干細胞,5千個干細胞組成一個小葉,因此人肝的肝小葉總數約有50萬個,肝細胞由許多復雜的維系結構組成。肝臟主要有代謝功能、膽汁生成和排泄功能、解毒功能、血液凝固功能、免疫功能,以及參與人體血容量、熱量的產生和水、電解質的調節等功能。內質網是干細胞中與藥物代謝密切相關的細胞器,分為粗面內質網和滑面內質網兩種。粗面內質網是蛋白質合成的重要場所,滑面內質網廣泛分布于干細胞質內,是粗面內質網的2.5~3.0倍。
絕大多數藥物代謝都是在肝細胞內藥物代謝酶的催化作用下發生的,少數藥物代謝反應可以自發進行,如在體液環境下發生水解等反應,這些反應不需要酶催化。肝內CYP450、葡萄糖醛酸轉移酶、磺基轉移酶及其他藥物代謝酶都是很豐富的。從首過代謝的角度,CYP450是最重要的一類肝藥酶。據估計肝內含有大約25000nmol的CYP450亞族及其多種同工酶,其中對于首過代謝具有重要意義的有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4。CYP3A4是最常見的同工酶,由于其在胃腸道粘膜和肝中均有表達、豐度最大、底物特異性較廣等而顯得尤其重要。值得注意的是,從60例人肝微粒體得到的數據可見,CYP450中各種同工酶的含量于其對代謝的貢獻并不一致,如CYP3A在人體肝細胞CYP450中約占29%,但約有50%的藥物代謝反應受CYP3A介導,CYP2D6約占人肝CYP450的1.7%,但參與的代謝反應卻僅占30%(如下圖)。

人肝微粒體內CYP450同工酶的相對豐度和對藥物代謝的相對貢獻示意圖
隨著對藥物代謝酶反應機制的認識,整體代謝可采用在體探針藥物的代謝來表征體內代謝酶的活性,找出藥物代謝與某些代謝酶活性的相關性,在給藥前后給予探針藥物可以反映藥物對某些酶的誘導或抑制作用。清除率常作為藥物代謝能力的指標,對于主要經過肝代謝的藥物而言,該參數可直接反映肝代謝能力,如安替比林。還有些藥物選擇性地經某種同工酶代謝,其清除率則可作為該同工酶的活性指標。如咖啡因、茶堿主要經CYP1A代謝,美芬妥英主要經CYP2C9代謝。
避免方法
首過效應常使藥物的生物利用度明顯降低,有些藥物甚至由于首過效應強烈,大部分被代謝而失去活性,導致無法口服給藥。那么為了提高生物利用度,降低藥物首過效應,目前常用的避免藥物首過代謝的方法主要有:
①改變給藥途徑。如口服硝酸甘油受首過效應代謝90%左右,故療效差,采用繞過首過效應,而舌下含用,直接由舌下粘膜吸收進入血液,藥物破壞較少。某些藥物也可采用經肛門灌腸或用栓劑按被動轉運方式吸收,由于接觸面小,吸收量較口服為少,但由于吸收途徑不經肝臟,藥物破壞較少,作用較快。
②選擇適當的給藥時間,如進食時服藥能減少藥物在肝臟的代謝,提高生物利用度。
③首次劑量加倍,能抵消肝藥酶代謝作用,有些藥也可采用首次一日劑量一次服用。
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