冬天來了,中國新藥的下一個春天還遠嗎?

來源:BiotechVentureCapital

上周四4+7結果出來后圈內各種刷屏,A股醫藥股集體上演跳水比賽,仿制藥已成窮途末路,揮刀太快讓大家連麻藥尚未服用就已身心倒下,業內一片哀呼。這時,又有聲音冒出來說,仿制藥下去是給創新藥騰籠換鳥,這是為中國創新藥掃清障礙,似乎又有了一針安慰劑或者止疼藥的效果,給大家撫慰一下過好這個周末。
真是這樣的么?
襁褓中的中國新藥研發新芽,遇上資本寒冬,業內一片蕭瑟之氣。4+7出來那天北京零下10度,南方已然下雪,寒冬已至,不分你我。最近有好幾個基金合伙人給我打電話說已經打算暫停休息,子彈已用盡,募資起不來,項目退出一片茫然。FA和項目創始人以前是拿TS拿到手軟,現在是簽了SPA也如履薄冰,資金能不能及時到賬都是天天懸在心上的石頭。


凜冬將至
從根本上來說,你真的對國內創新藥的高定價和中國支付能力樂觀么?現在的醫保談判,不管是國際大藥廠還是國內創新藥,進來的藥價幾乎都是全球最低價。沒有高定價和高回報的創新藥無法匹配其研發和臨床風險,又怎么可能是一個可持續的生態?
有人說:既然這樣,那就真的無事可做了。似乎沒有清晰的方向,沒有了創業的動力,再好的情懷也需要基本商業利益的支撐。
在討論事情到底還要不要做這個問題之前,我們先理清下創新藥的本質,不要為了概念而迷失了做藥的初衷。
前段時間,某高校教授提出了所謂的五條創新藥金標準,并為此擺下了擂臺,在圈內傳得沸沸揚揚。我們理解該教授的初衷,是希望激勵中國的新藥研發企業也能做出first in class具有國際競爭力的創新藥,本意是好的。
但就事論事,我們認為這個標準是沒有意義的,甚至是錯誤的導向。為什么?仔細推敲這五條,所謂的金標準其實是舍本逐末,為了標準而教條,沒有看到創新藥的本質。本質是什么?我們在之前的文章《創新藥項目盡調漫談》中提到過,大家有空可以去翻翻。
所謂的全新作用機理在國際上從來都不是評定創新藥的標準。
打開2017年全球創新藥銷售榜,排名第一的修美樂,其作用機理是全新的嗎?TNF-α靶點在修美樂上市之前就有鼠源單抗上市。
排名第二的來那度胺是全新作用機理嗎?那把沙利度胺放哪了?如果它是全新作用機理,海豹胎兒也不會出現了,聞名全美的佛朗西斯·凱爾西也不會獲得肯尼迪頒發的獎章了,著名的《科夫沃—哈里斯修正案》法案也不知道什么時候能通過。
人類對疾病和生物學的理解都是逐步緩慢前進的,每一個藥物的臨床應用和背后的作用機理都是在歷史的進程中慢慢發掘或者因偶然的因素發現的,以全新作用機理作為標準本來就不科學。
即便作用機理已知,依然可以做出具有更大臨床價值和經濟價值的好藥。
這讓我想到了80年代的Bruce Roth和Roger Newton。當年,經過了八年的艱苦研究,阿托伐他汀在面臨是否推進到臨床時,Parke-Davis公司做出了終止的決定。就因為公司市場部認為這是第五個上市的他汀類產品,預測該產品未來銷售額只有3.5億元,不看好市場前景。
作為項目負責人,Newton一直心有不甘。后來找準機會在公司某個說明會上慷慨陳詞,還以單膝下跪的驚人方式請求,最終在研發總裁Ronnie Cresswell的幫助下,Lambert高層允許阿托伐他汀進入臨床研究,后來才有了立普妥上市并創造了百億美金銷售的歷史記錄。
歷史的很多重磅新藥都是在傳奇的跌宕生涯中幸運降臨的,與其說是新藥的幸運,還不如說是人類的幸運。我們要感謝Newton的堅持,因為他的堅持,所以才有了立普妥的輝煌和廣大患者的福音。


療效,不是唯一的標準。
臨床醫生其實最有發言權,有時候面對某一類患者,臨床的需求療效已然不錯了,但是副作用太強導致不能繼續服藥治療,這個時候臨床的痛點是需要一個副作用大幅降低,患者可耐受的創新藥。
大家是否還記得前段時間有篇文章《我在美國治療肺癌》,文中講述有位老者在美國的治療經歷。他早年間是浙大醫學院畢業,曾經在禮來公司癌癥研究崗位工作,后來退休了,兒子也在美國做醫生。應該說他在患者群里屬于對自身身體狀態和癌癥認知最高的那部分人群,同時也是可以調用美國最先進的醫療資源的少部分人群。但是在疾病面前,他同樣面臨很多無奈。
在兩個多月里他接受了三次Keytruda(PD-1免疫檢查點抑制劑)治療,雖然剛開始他自我感覺有點良好,但是隨后病情急轉直下(傷及了心肺等器官),出現了間質性肺炎。他的身體情況變得很糟糕,體重由過去的近80公斤減到70公斤,呼吸困難,感到極度虛弱。這是因為K藥對他產生了不可耐受的副作用,出現了很多患者用了K藥后都會產生肺炎等炎癥。
據報道,PD-1抗體導致的免疫性炎癥包括甲亢、甲減、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性垂體炎、嚴重的皮疹、腎上腺皮質功能不全、I型糖尿病等,總的發生率在20%以上;而較為嚴重的3-5級免疫性炎癥發生率大約在5%左右。
所以,臨床上,很多時候醫生和患者更希望出現一個副作用小很多的藥,至于療效嘛,和原來的藥做到非劣效就足夠了。
大家都知道BTK抑制劑依魯替尼賣得也是非?;鸨?,2018年預計將實現60億美金。但是,依魯替尼選擇性很差,除了抑制BTK外,還對其他激酶存在不可逆的抑制作用。如Tec、EGFR、Itk、Txk等,因此導致一系列3級以上不良反應事件,如房顫、感染、出血,部分患者被迫終止用藥。
在這種情況下,二代BTK抑制劑Acalabrutinib(阿卡替尼)解決了很多依魯替尼無法達到的安全性問題,讓很多原本不耐受的病人得到了治療的機會。因此2015年其剛開始做臨床1年多就以估值70億美金賣給了阿斯利康。
所以,有時候藥物開發的價值導向不是說一定要比第一代藥物療效好多少,而是可能降低一代藥物無法解決的副作用問題,讓更多的患者能有獲得延續生命和提高生活質量的機會。歷史無數次證明,正是后面層出不窮的二代、三代及無數的后繼者的新藥上市造福了更多的患者,讓醫生有藥可用,讓人類在和疾病對抗的道路上一步步前進。
換個角度,歷史上很多有價值的創新藥都是因為其副作用而獲得新生的。
大家熟知的偉哥(西地那非)就是一個很好的例子。醫藥公司最初開發的目的是用來治療心血管疾病的,但是實驗結果卻非常令人失望,于是公司停止了臨床試驗,并召回所有的實驗用藥,據說,參加試驗的男性患者都不愿交出他們剩余的藥品。后來事情的原委最終被揭露,而其后的故事就載入史冊。
我在這里其實想分享的是另外一個故事。
上世紀五十年代以前,精神疾病缺乏有效的藥物治療,對于沖動、興奮有暴力行為的患者多使用電休克治療,胰島素低血糖療法,曾經鴉片、嗎啡、可卡因、可待因、洋地黃、水合氯醛、溴化劑都被試用于治療精神疾病。除了電休克療法目前仍在精神科使用,其他的藥物最終被證明治療精神疾病均無效。因為缺乏有效的藥物治療,一些患者終身被關在精神病院,與世隔絕。
如果你看過萊昂納多·迪卡普里奧主演的《禁閉島》,相信能深刻體會到精神病患者那支離破碎的世界,讓你無法解脫。
到了那個程度,終身圈禁其實都算不上什么了,主要是身為人,其意識世界的分裂和無助,讓每一個人都感到恐懼和絕望。
第二次世界大戰后,法國南部的精神病院里人滿為患。在那里,患有幻覺癥狀的病人的行動通常會受到限制。由于身上長期纏有限制其活動的布條,很多病人的皮膚會出現皮疹。于是醫生就嘗試用一個新化合物——氯丙嗪來減輕他們的痛苦。
科學家最初設計氯丙嗪是希望核查一種抗組胺的藥物來減輕皮疹并能止痛。當時那些病人都有確定無疑的幻覺癥狀,服用氯丙嗪后,他們的皮疹沒有什么明顯的減輕,但是幻覺癥狀卻有了很大的改善。氯丙嗪在治療精神疾病方面的作用是由兩項在德國的研究確認的,也就是說發現了該藥的療效和劑量有依賴關系。于是,在1953-1955年期間,該藥的抗精神病臨床應用經加拿大由歐洲傳播至美國開始銷售。
在當時,人們對氯丙嗪的分子機制及作用靶點知之甚少。大約20年后,即1972年,Paul Greengard實驗室才首次發現氯丙嗪的作用與多巴胺D1受體有關。然后又經歷了20年,人們發現,該藥更多是通過多巴胺D2受體,而不是之前的D1受體發揮作用。由此,抗精神病作用與抗多巴胺能作用相關聯從此構成了抗精神研究領域后來幾十年的主導方向。
所以,如果用全新作用機理,超越之前的療效這些教條的標準去生搬硬套,那些推動氯丙嗪發展的那些科學家和臨床醫生們都是在浪費自己的時間。但是他們卻給人類的醫學進步帶來了實實在在的好處,即便是藥物臨床應用過了40年后才算搞清楚藥物作用機理。


關于藥物分子結構
業內的藥物化學家年復一年地圍繞基本化學骨架做著相對較小的改動,臨床候選藥物及其后備化合物常常都出自同一個骨架類型。為了得到全新的骨架,人們曾經極大的依賴于天然產物,現在陸地上的或許已經被挖掘得差不多了,人類的視角又開始去海洋里面找尋天然產物。
Tamas Bartfai說過,在FDA 超過上千頁的橙皮書中確實列有1萬多種藥物,如果你問有多少化學結構完全不同的分子?可能比較普遍的回答是2000種左右。然而,你進一步追查,發現2002年在售的所有藥物中僅有433種不同的結構,剩余的1500多種藥物大多數是這433種基本分子的不同組合。
可以相像,每一種新藥出現后,很快有很多follow on的化合物跟進,不管是Me Too 也好,Me Better也好,還有人發明了個ME only(我一直覺得這個是自我安慰)。這些藥通常只是在新藥的原創分子上做了較小的修飾和改動,所以真正的全新骨架的原創藥是遠遠少于433種的。
仔細觀察藥物分子的化學結構,你會發現,這433種結構也是從很少的基本結構或者所謂化學骨架的基礎上演化出來的。所以經過上百年精心及嚴謹的藥物化學、藥理學研究,人類僅僅找到了非常少的全新化學骨架用來與生物靶點相互作用。
大多數人可能會震驚于這個數據,但這卻是值得我們所有人去認真思考的問題。
全球那么多藥企和科研機構花費了那么長的時間,那么多資金進行研究,卻只發現了如此少的原創新藥。這并不是因為我們不夠努力,也不是因為我們不夠聰明,而是因為發現有效且安全的原創新藥確實是一件非常困難的事情。
所以,我們想說的是,過于強調新分子結構意義不大,至少導向意義不大。若指的是全新分子實體,那本來美國的505B1和中國的1類新藥(老五類習慣叫1.1類)都是全新分子實體。若指的是全新化合物骨架,那么追根溯源,美國上市獲批的那么多新藥里面也沒有多少是完全不同的化合物骨架。
過去使用鴉片及其天然活性成分嗎啡長達數千年的時間里,人們一直不知道鴉片作用的主要化學成分是什么,或它是如何發揮作用的。倘若沒有鴉片的發現,現代藥物化學家是否能提出嗎啡這樣的一個結構很難說。同樣,在接下來的數百年里,化學家也不大可能把嗎啡改造成一種鎮痛劑。
生物是復雜的,化學是奇妙的,五彩斑斕的世界不需要枯燥呆板的教條。自有歷史以來,人類的好奇心就推動著整個社會不斷的前進,探索更多的未知和驗證所謂的已知。
近日和工業界很多科學家朋友交流,談到對偽五條和創新藥中國市場看法時,基本上這些科學家們都是一個反饋:
“大家都忙著做自己的新藥項目,誰還有空去搭理這種無意義的標準。 無事可做么?中國市場?我們做創新藥是賺美國人民的錢,做出好藥去美國PK才是正道?!?/span>
我們每天都要琢磨找什么樣的靶點適合自己開發,靶點確認了還得琢磨去哪找或怎么找合適的苗頭化合物,找出來了還要忙著找出先導,然后酶學、DMPK、體內、體外折騰一圈,不滿意還得重頭再來,做出心目中的PCC都是天天做夢都在想的事情。這還只是一部分,還要考慮融資的事情,馬不停蹄地見投資人,解決公司的發展問題和項目推進問題。我們每天白天一睜眼就要解決無數的問題,一閉眼在睡夢中還要學習凱庫勒如何優化分子結構。我們還有太多事情可以做,有太多的事情想做,而分身乏術。
所以,我們不要在這玩假惆悵了,有這功夫多做點實事吧。做出真正有臨床價值有國際競爭力的好藥,到美國去做臨床,到美國去PK各種創新藥,一邊賺美國醫保的錢,一邊響應祖國醫保談判以國民價在國內上市,賺錢民生兩不誤,這才是完美套路。前提是咱得有真本事!
奔著這個目標,作為科研人員,有太多的實驗做不完,作為臨床醫生,有太多的臨床試驗做不完,作為投資人,有太多的項目看不完,作為新藥領域的FA,有太多的單子談不完,作為中國新藥產業鏈的每一個環節的每一個新藥人都有太多的事情需要去馬上做,現在做,爭分奪秒地去做。
天地轉,光陰迫,一萬年太久,只爭朝夕。
不是沒有事做,我們還有星辰和大海。

以上文字由Biotech venture capital原創,僅為促進討論與交流,不構成法律意見或咨詢建議。版權所有,違者必究。如需轉載,請注明作者和Biotech venture capital原創。(原文題目:不是沒有事做,我們還有星辰和大海。)

參考:
——《氯丙嗪的故事》精神科之藥師說藥 張曉紅
——《drug discovery from bedside to wall street》Tamas Bartfai,Graham V.Lees
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